Σαν πρώτοι κάτοικοι της περιοχής των Σερρών αναφέρονται οι Θράκες.
Παρά το γεγονός πως είναι άγνωστο πότε ακριβώς και από ποιόν κτίσθηκε η πόλη, είναι βέβαιο πως προϋπήρχε του Τρωϊκού Πολέμου και πως κατείχε σημαντική θέση, τέτοια ώστε να δώσει το όνομά της σε ολόκληρη την ύπαιθρο και τους κατοίκους της, οι οποίοι ονομαζόταν Σιροπαίονες.
Μετά την άλωση της Τροίας, ο τόπος κατοικήθηκε από διάφορα παιονικά και θρακικά φύλα, όπως : Σιροπαίονες, Παιόπλες, Ηδωνούς, Βισάλτες,Σίντους, Αγρίαντες, Οδόμαντους, Οδρύσες, Μαίδους, Σάτρες κ.ά.
Οι σημαντικότερες περιοχές που πήραν το όνομα τους από τις φυλές που τις κατοικούσαν ήταν:
- Βισαλτία. Περιλάμβανε τη σημερινή περιοχή Νιγρίτας – Σωχού
- Σιντική. Περιλάμβανε τη σημερινή περιοχή Σιδηροκάστρου – Ηράκλειας
- Ηδωνίς. Τοποθετείται στη σημερινή περιοχή Ζίχνης – Αλιστράτης και Δράμας.
- Παιονία. Αποτελούσε τη σημερινή επαρχία Σερρών.
Οι σημαντικότερες πόλεις των περιοχών αυτών, κατά τους αρχαίους χρόνους, ήταν η Σίρις και η Αμφίπολις.
Η Αμφίπολη ήταν η πιο αξιόλογη πόλη της Ηδωνικής Χώρας. Αρχικά, το όνομα της ήταν “Εννέα Οδοί”, από τις εννέα οδούς που έφθαναν σ’ αυτήν από διάφορες κατευθύνσεις.
Το 437 π.Χ. η πόλη κυριεύεται από τους Αθηναίους, οπότε και μετονομάζεται σε Αμφίπολη. Ονομάστηκε έτσι, γιατί ήταν χτισμένη ανάμεσα σε δύο βραχίονες του Στρυμόνα, ο οποίος μαζί με το τείχος που την περιέβαλε, την καθιστούσε οχυρή και απρόσιτη.
Εξαιτίας της στρατηγικής της θέσης, της ναυπηγήσιμης ξυλείας, των μεταλλείων χρυσού και αργύρου και του εύφορου εδάφους της, εξελίχθηκε σε σπουδαίο κέντρο και έγινε μιά βάση πολύτιμη γιά το εμπόριο των Αθηναίων. Τα ίχνη της άρχισαν να χάνονται με την παρακμή των Ρωμαίων.
Η Σίρις ήταν πρωτεύουσα της περιοχής της Παιονίας. Η ηλικία της υπολογίζεται στις τριάντα (30) περίπου εκατονταετηρίδες.
Η πρώτη αναφορά της πόλης γίνεται το 480 π.Χ. από τον πατέρα της ιστορίας, τον Ηρόδοτο, με το όνομα “Σίρις” και τον εθνικό προσδιορισμό “Παιονική”, τους δε κατοίκους τους ονομάζει “Σιροπαίονες”. Σύμφωνα με τον Ηρόδοτο κατά την εκστρατεία του Πέρση βασιλιά Δαρείου αναγκάστηκαν οι κάτοικοί της να την εγκαταλείψουν και να μεταβούν στις Σάρδεις.
Η ονομασία “Σίρις” είναι θρακική ή παιονική και ίσως να προέρχεται από τη λέξη “Σίριος” που σημαίνει “ήλιος”.
Μετά τον Ηρόδοτο αναφορά στην πόλη κάνει ο Θεόπομπος, με την ονομασία “Σίρα”. Αργότερα, ο ρωμαίος συγγραφέας Τίτος Λίβιος την ονομάζει Siras-Sirae που σημαίνει “Σίραι” και την εντοπίζει στην Οδομαντική, αφού η πόλη έγινε αποικία των Οδομάντων γι αυτό και αργότερα οι Ρωμαίοι την αναφέρουν σαν Σίρις η Οδομαντική.
Κατά τους βυζαντινούς χρόνους μνημονεύεται ως Φέρραι ή και Φερραί, που οφείλεται μάλλον σε αρχαϊστικές τάσεις των βυζαντινών συγγραφέων, από τους οποίους, ωστόσο, αρκετοί προτιμούν τον τύπο “Σέρα” και “Σέρραι”.
Τέλος, στους Λατίνους και Φράγκους η γραφή του ονόματος της πόλης έπαθε πολλές μεταβολές. Έτσι, αναφέρεται σαν Serxa, Serra, Ceres καιSerre. Με το σημερινό της όνομα “Σέρραι”, μνημονεύεται από τον 5ο αιώνα μ.Χ., αλλά και κατά τη Βυζαντινή εποχή όταν ο Αυτοκράτορας Νικηφόρος Φωκάς κατασκεύασε οχυρωματικά έργα στο αρχαίο φρούριο, εναντίον των Βουλγάρων και των Σέρβων.
Κατά την βυζαντινή περίοδο και συγκεκριμένα από τον 8ο αιώνα, ο ρόλος της πόλης των Σερρών στην ελληνική ιστορία, γίνεται πρωταγωνιστικός και θεωρείται η πιο επίσημη πόλη ανάμεσα στο Νέστο και τον Στρυμόνα. Αξιοσημείωτοι είναι οι χαρακτηρισμοί που δόθηκαν στην πόλη από τους βυζαντινούς συγγραφείς, όπως “μέγα και θαυμαστόν άστυ”, “πόλις οχυρά”, “μεγάλη και πλούσια”, “μητρόπολις”, “αρίστη” κ.ά.
Εξαιτίας της πλεονεκτικής τοποθεσίας και του πλούτου της, η πόλη γίνεται το μήλο της έριδας για τους Φράγκους, Βούλγαρους, Σέρβους και Τούρκους, που προσπάθησαν να την αποσπάσουν από το βυζαντινό κράτος. Γι’ αυτό πολλές φορές, έπαθε μεγάλες καταστροφές από τους δυνάστες της, μετατρέποντας την σε ερείπια. Όμως, αναστηλώθηκε και πάλι, χάρις στην ευψυχία, την δραστηριότητα και το ακατάβλητο φρόνημα των κατοίκων.
Ο Πύργος της Ακρόπολης που στέκει επιβλητικά αιώνες τώρα στο λόφο του Κουλά, αποτελεί χαρακτηριστικό μνημείο των Σερρών που φέρει τη χρονολογία 1350 και την επιγραφή «Πύργος Ανδρόνικου Βασιλέως ον έκτισεν Ορέστης».
Το 1383 μ.Χ., οι Σέρρες καταλαμβάνονται οριστικά από τους Τούρκους και μένουν κάτω από τον ζυγό τους 530 χρόνια.
Παρά το γεγονός ότι η ζωή των Σερραίων, κάτω από τον τουρκικό ζυγό ήταν γεμάτη αίμα, δάκρυα και ανασφάλεια, η περίοδος αυτή αποτέλεσε σταθμό για την ανάπτυξη του εμπορίου της πόλης. Συγκεκριμένα, από τις αρχές του 17ου αιώνα έως και τις αρχές του 19ου αιώνα, η πόλη των Σερρών μεγάλωσε πολεοδομικά και παρουσίασε μεγάλη εμπορική ακμή, κάνοντας την ένα από τα μεγαλύτερα διεθνή εμπορικά κέντρα, στην αγορά της οποίας συνέρεαν έμποροι διαφόρων εθνικοτήτων.
Οι εμπορικές συναλλαγές γινόταν κάθε Τρίτη, καθώς επίσης, γινόταν και μία εμποροπανήγυρη, το γνωστό “κερβάνι”, που ήταν από τις πιο μεγάλες των Βαλκανίων.
Δικαιολογημένα λοιπόν, το 1688, ο τούρκος περιηγητής Ε.Τζελεπί κατάταξε τις Σέρρες ως τρίτη σε μέγεθος και σπουδαιότητα πόλη, ανάμεσα στις δέκα μεγαλύτερες της Ευρωπαϊκής Τουρκίας.
Ένα τόσο σημαντικό εμπορικό κέντρο δεν ήταν δυνατόν να μείνει ανεπηρέαστο από τα ισχυρά ρεύματα του διαφωτισμού, που επικρατούσαν τότε στην Ευρώπη. Γι’ αυτό οι Σέρρες αναδείχθηκαν επίσης, σ’ ένα από τα πιο σπουδαία πνευματικά και εκπαιδευτικά κέντρα της Μακεδονίας.
Οι Σέρρες, στον μεγάλο επαναστατικό αγώνα του 1821 πρόσφεραν πολλά, με γνωστότερους ήρωες τον Νίκο Τσάρα, που έδρασε κατά την προεπαναστατική περίοδο και τον Εμμανουήλ Παπά, του οποίου η δράση και η θυσία στον αγώνα της κολοσσιαίας περιουσίας, αλλά και της ίδιας του της ζωής, συνθέτουν μια από τις πιο μεγάλες τραγωδίες της εποχής εκείνης, γεμάτες πόνο, αίμα μα και μεγαλεία.
Στην περίοδο 1872-1904 σημειώνεται στην περιοχή δράση των βουλγάρων κομιτατζήδων, οι οποίοι κατά την προσπάθεια τους να εκβουλγαρίσουν τους κατοίκους της πόλης, προκάλεσαν αντιδράσεις από μέρους των Σερραίων, εκφραζόμενες με τη δημιουργία ανταρτικών σωμάτων.
Το 1912, η πόλη καταλήφθηκε από τους Βούλγαρους και γνώρισε επώδυνη κατοχή. Οι Βούλγαροι στο τέλος του Β’ Βαλκανικού πολέμου, αναγκάστηκαν να την εγκαταλείψουν μπροστά στην ορμητική προέλαση της Ελληνικής Μεραρχίας στις 29 Ιουνίου του 1913. Κατά την αποχώρησή τους πυρπόλησαν το μεγαλύτερο μέρος της πόλης.
Τέλος, στη διάρκεια των Α’ και Β’ Παγκοσμίων Πολέμων, η πόλη έζησε την βουλγαρική κατοχή και υπέφερε μεγάλα δεινά.
